Czytaj cały 120 numer SM Expressu tutaj

W 40 konferencji ECTRIMS (Europejski Komitet ds. Leczenia i Badań Stwardnienia Rozsianego) w Kopenhadze uczestniczyło 8 500 lekarzy i naukowców.  Przedstawiono ponad 1800 prezentacji naukowych związanych z wieloma tematami istotnymi dla pacjentów chorujących na SM.  Przedstawiamy kilka wybranych  najważniejszych doniesień zaprezentowanych w Kopenhadze. Jednym z najciekawszych zagadnień było przedstawienie propozycji nowych kryteriów diagnostycznych SM.

Najistotniejszą zmianą jest z pewnością możliwość rozpoznania  SM u osób u których w badaniu MRI stwierdza się „typowe” zmiany hiperintensywne w sekwencji T2 ale bez objawów klinicznych. W 50% takich sytuacji określanych jako radiologicznie izolowany zespół (RIS), objawy neurologiczne pozwalające obecnie na rozpoznanie SM pojawiają się w ciągu 10 lat,  a w ciągu 20 lat u 85% pacjentów. Ale rozpoznanie SM u takich osób będzie wymagało spełnienia dodatkowych kryteriów MRI (min. 6 zmian z objawami żyły centralnej lub obecność prążków oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym).
W ramach kryteriów rozsiania w przestrzeni (DIS) dodano piątą lokalizację obejmującą nerw wzrokowy oprócz dotychczasowych typowych dla SM lokalizacji plak demielinizacyjnych w badaniu MR położonych przykomorowo, podnamiotowo, przykorowo/korowo i w rdzeniu kręgowym. Podkreślono, iż uszkodzenie nerwu wzrokowego może zostać potwierdzone zarówno w badaniu MR, jak i w badaniu wzrokowych potencjałów wywołanych (VEP) lub optycznej koherentnej tomografii siatkówki (OCT), jednocześnie nie powinno istnieć inne lepsze wytłumaczenie objawów wzrokowych niż SM. Zaproponowano iż minimalny próg dla spełnienia kryteriów rozsiania w przestrzeni (DIS) stanowi zajęcie 2 z 5 typowych dla SM lokalizacji w badaniu MR niezależnie od tego, czy zmiany te odpowiadają za objawy kliniczne.
Kolejną rewolucyjną zmianą jest stwierdzenie, iż obecnie kryteria rozsiania w czasie (DIT) nie będą  konieczne do rozpoznania SM u pacjenta z typowymi objawami klinicznymi, u którego w badaniu MR wykazano zajęcie co najmniej 4 z 5 typowych dla SM lokalizacji w ramach kryteriów DIS.
Kolejną nowością jest możliwość  wykazania obecności wolnych łańcuchów lekkich kappa w płynie mózgowo-rdzeniowym jako narzędzia w diagnostyce SM. Wykazano wysoką zgodność tego badania z obecnością prążków oligoklonalnych i w związku z tym znaczną równoważność ich znaczenia diagnostycznego przy niższym koszcie ich wykonania.
Zaproponowano włączenie nowych sekwencji w badaniu MR dla zwiększenia swoistości w wykrywaniu zmian typowych dla SM. Dotyczy to zmian demielinizacyjnych, przez które przebiega żyła położona centralnie (tzw. objaw żyły centralnej, CVS) uzyskiwany w sekwencji SWI lub kombinacji z sekwencją Flair . Stwierdzenie w ponad 40% zmian demielinizacyjnych w badaniu tego właśnie objawu pozwala różnicować SM z innymi chorobami demielinizacyjnymi i neurodegeneracyjnymi. Zaproponowano opcjonalnie aby u pacjentów z typowymi objawami klinicznymi i DIS obecność 6 zmian o typie CVS była wystarczająca do postawienia diagnozy SM. Drugim typem zmian w badaniu MR jest tzw. zmiana z paramagnetycznym pierścieniem (PRL) w sekwencji SWI. Obecność przynajmniej jednej z takich zmian wykazała wysoką (99,7%) swoistość dla SM przy stosunkowo niskiej czułości (24%). Stwierdzenie PRL zwiększa pewność rozpoznania SM.
Ujednolicono kryteria diagnostyczne dla postaci rzutowo-remitującej i pierwotnie postępującej SM. Nadal w przypadku tej ostatniej wymagane jest narastanie objawów klinicznych przez okres co najmniej 12 miesięcy, ale dla wykazania DIS wystarczająca jest obecność tylko 2 zmian w rdzeniu kręgowym.
Zwrócono uwagę na populację pacjentów, u których zmiany demielinizacyjne w badaniu MRI mogą mieć charakter naczyniopochodny lub być związane z migreną. Zaproponowano aby u pacjentów w wieku ≥50 lat i/lub z istotnymi naczyniowymi czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, cukrzycę, hiperlipidemię) lub znaną chorobą naczyniową i/lub bólami głowy, konieczne było wykazanie dodatkowych  badań w celu potwierdzenia diagnozy SM. Te dodatkowe badania dotyczą wykazania zmiany demielinizacyjnej w rdzeniu kręgowym, prążków  oligoklonalnych  w płynie mózgowo-rdzeniowym lub obecność 6 zmian typu CVS w badaniu MRI.
Nowe propozycje dotyczą także  dzieci < 12 roku życia,. W związku z częstym występowaniem MOGAD w tej populacji zarekomendowano konieczność  wykluczenia tej choroby poprzez oznaczanie przeciwciał anty-MOG bezwzględnie technika CBA oraz badanie MRI i oceną zmian z żyłą centralną (50%) dla rozpoznania SM. 

Obecnie oczekiwane są konsultacji zarówno ze środowiskiem lekarzy, jak i pacjentów, a następnie  ostateczna wersja kryteriów będzie opublikowana w czasopismach naukowych wraz z towarzyszącym algorytmem diagnostycznym.

W zakresie tematyki związanej z leczeniem SM przedstawiono wyniki  kilku bardzo istotnych badań
Z największym zainteresowaniem oczekiwano na wyniki badań klinicznych tolebrutinibu, inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), firmy Sanofi.  Z inhibitorami BTK wiązane są duże nadzieje na dalszy postęp w terapii SM w związku z ich dużą zdolnością do penetracji centralnego układu nerwowego oraz hamującego wpływu nie tylko na układ limfocytarny ale także na komórki limfoidalne, w tym na mikroglej.  Tolebrutinib dość nieoczekiwanie w dwóch międzynarodowych badaniach  GEMINI 1 i 2 nie wykazał wpływu na aktywność rzutową SM u pacjentów z postacią rzutową choroby. Roczny wskaźnik rzutów nie różnił się od grupy leczonej treyflunomidem, standardowej terapii SM. Dość zaskakująco u pacjentów leczonych tolebrutinibem stwierdzono więcej zmian aktywnych, wychwytujących kontrast gadolinowy, niż  u pacjentów otrzymujących teryflunomid.Natomiast badanie HERCULES  dotyczące postaci wtórnie postępujące bez aktywności rzutowej  wykazało 31% redukcję ryzyka rozwoju  niesprawności u pacjentów z tą  postacią choroby w stosunku do pacjentów przyjmujących placebo.  Pacjenci leczeni tolebrutinibem mieli mniej nowych i powiększających się zmian w sekwencji T2 w badaniu MRI.  Roczny wskaźnik takich zmian wyniósł  1,8 a w grupie placebo 2,9.  Dość nieoczekiwanie natomiast nie było różnicy w tempie rozwoju atrofii mózgu pomiędzy pacjentami leczonymi tolebrutinibem a grupą placebo.  U pacjentów leczonych tolebritinibem częściej dochodziło do istotnego podwyższenia stężenia transaminaz, 4,1%, niż w grupie placebo 1,6%. U jednego pacjenta leczonego tolebrutinibem była konieczność przeszczepienia wątroby, która zakończyła się śmiercią.  Wyniki badań GEMINI 1 i 2, oraz HERCULES dały bardzo zróżnicowane wyniki, które będą przedmiotem dalszych analiz.  Zaskakujący jest brak wpływu na parametry zapalne i zmiany aktywne w MRI, z drugiej jednak strony pozytywny wynik w populacji pacjentów z postacią wtórnie postępującą sugeruje możliwy wpływ tolebrutinibu na procesy patologiczne determinujące progresję choroby. W trakcie są dalsze badania z inhibitorami BTK, różniącymi się właściwościami fizyko-chemicznymi, których zakończenie jest planowane na najbliższe 2-3 lata.
Zaprezentowano również długo oczekiwane wyniki badania MS-STAT2 w którym oceniono wpływ leku obniżającego poziom  cholesterolu, simvastatny, w populacji pacjentów z postacią wtórnie postępującą. MS-STA2 jest jednym z największych badań w tej populacji pacjentów w którym udział wzięło prawie  1000 osób. Badanie zostało przeprowadzone w Anglii.  Pacjenci otrzymywali dzienną dawkę 80 mg simvastatyny  przez 4,5 roku, a grupa kontrolna otrzymywała placebo. Pacjenci z obu grup wykazali podobne tempo rozwoju niesprawności na poziomie 40%. Również proporcja pacjentów z niesprawnością do której doszło w trakcie badania nie różniła się pomiędzy grupą simvastatyny i placebo.   Wyniki badania MS-STAT2 nie spełniły wcześniejszych oczekiwań dotyczących korzystnego wpływu statyn na progresję SM.
Badanie oceniające wpływ kwasu liponowego na szybkość chodzenia i atrofie mózgu, przeprowadzone w USA i Kanadzie, nie wykazało różnic w porównaniu do placebo w populacji pacjentów z postacią wtórnie i pierwotnie postępującą. Wcześniejsze wyniki badań sugerowały, iż lek ten o anty-oksydacyjnym mechanizmie działania, może zmniejszać tempo rozwoju niesprawności w SM.
Francuscy badacze przedstawili wyniki wieloośrokowego badania 303 pacjentów z pierwszym epizodem choroby demielinizacyjnej (CIS) leczonych wysokimi dawkami witaminy D, 100 000 jednostek 1x na 2 tygodnie przez 2 lata. W grupie  pacjentów leczonych witaminą D stwierdzono niższą częstości wystąpienia kolejnego rzutu choroby lub nowej zmiany MRI w sekwencji T2 niż w grupie placebo,  60,3% versus 74,1%.  Również czas do kolejnego epizodu neurologicznego był istotnie dłuższy w grupie leczonej  witaminą D.  U pacjentów leczonych wysokimi dawkami witaminy D nie stwierdzono poważnych objawów ubocznych w trakcie trwania badania.  Autorzy tego badania sugerowali skuteczność stosowania witaminy D we wczesnym okresie rozwoju SM.  W czasie dyskusji wielu badaczy zastanawiało się jednak nad barkiem zgodności tych badań z wieloma poprzednimi negatywnymi badaniami odnośnie skuteczności suplementacją witaminą D w SM.

Postęp w badaniach nad przyczynami SM
Od dawna wiadomo, iż istnieje genetyczne tło podatności na SM. Prowadzone badania wykazały istnienie kilkuset rożnych wariantów genomowego DNA, które przyczyniają się do rozwoju SM. Co ciekawe, zdecydowana większość z tych sekwencji nie wiąże się z regionami kodującymi sekwencję białek. Badacze z Anglii zaprezentowali analizy oceniające rolę zmienności sekwencji krótkich tandemowych powtórzeń, niekodujących białek sekwencji DNA, u chorych na SM. Przeanalizowano dane genetyczne pochodzące od 6669 chorych. Uzyskane wyniki pokazały, iż wariacje tych właśnie sekwencji mogą być powiązane z podatnością na SM, w tym także w kontekście ciężkości schorzenia.
Rola czynników środowiskowych w rozwoju SM pozostaję ciągle nieznana. Wiadomo, iż wpływ otoczenia może modulować siłę oddziaływania sekwencji związanych genetyczną podatnością na SM. Okazuje się, co prezentował zespół naukowców z Holandii, który analizował dane ponad 4000 różnych parametrów uzyskanych od chorych na SM, iż ekspozycja na dym papierosowy zwiększa ryzyko wystąpienia SM. Efekt ten był obecny nawet jako bierne narażenie na produkty spalania papierosów we wspólnym gospodarstwie domowym z osoba palącą. Efekt ten był szczególnie wyraźny u dzieci poddanych biernej ekspozycji na palenie papierosów. Dane te mogą wskazywać, iż istnienie wcześniejszej podatności układu odpornościowego i genetycznie zwiększonej wrażliwości mózgu w kombinacji z niekorzystnymi czynnikami środowiskowymi predysponuje do rozwoju oraz cięższego przebiegu stwardnienia rozsianego.
Wiele uwagi zajmują badania nad rola infekcji wirusem Epstein-Barra (EBV) jak czynnika powiązanego z zachorowaniem na SM. Badacze ze Szwecji i ze Szwajcarii pokazali, iż jedna z najważniejszych populacji układu odpornościowego -  limfocyty T – u chorych na SM wykazują znacząca reaktywność przeciwko białkom EBV. Co ciekawe, komórki te mogły być także aktywowane przez endogenne ludzkie białko o nazwie anoktamina-2, które w znacznej ilości znajduje się w mózgu. Naukowcy prezentujące swoje dane przekonywali, iż u chorych na SM zwiększona jest reaktywność układu odpornościowego na antygeny pochodzące z EBV oraz na anoktamine-2, i że obie te reakcję są z sobą powiązane.
Konieczność przyspieszenia diagnostyki SM i potrzeba identyfikacji choroby na jak najwcześniejszym jej etapie powodują, iż bardzo potrzebne są nowe metody i nowe wskaźniki tego procesu. Od kilku lat trwają intensywne badania, aby zaadoptować oznaczanie poziomu w surowicy neurofilamentu lekkiego, białka pochodzącego z neuronów i wskazującego na aktywność procesów uszkadzających te komórki. Oznaczenie tego markera we krwi wymaga zastosowania specjalistycznych technik laboratoryjnych. Interpretacja wyników takich oznaczeń, szczególnie w kontekście prognozowania przebiegu choroby u indywidualnych pacjentów pozostaję ciągle w sferze badań. Dlatego zaproponowane zostało wykorzystanie zmodyfikowanego parametru obejmującego stężenie neurofilamentu lekkiego w surowicy oraz kilka prostych danych klinicznych, jak np. wieku chorego. Tak wyliczony wskaźnik miałby mieć większą przydatność kliniczną i pozwoliłby na poprawę interpretacji danych o poziomie neurofilamentu lekkiego w surowicy u indywidualnego chorego na SM. Kolejnym wskaźnikiem pochodzącym z mózgu, którego stężenie można oznaczyć we krwi, jest pochodzące z astrocytów kwaśne białko włókienkowe (GFAP z ang. Glial fibrillary acidic protein). Oznaczenia poziomu GFAP w surowicy, możliwe do określenia ponownie jedynie za pomocą specjalistycznych technik, są kolejnym parametrem analizowanym w kontekście prognozowania przebiegu SM. W prezentacji wieloośrodkowego badania, któremu przewodzili badacze ze Szwajcarii pokazano, iż oznaczenie poziomu GFAP może być szczególnie pomocne dla identyfikacji chorych wykazujących postęp choroby niezależny od rzutów. Chorzy tacy, jeśli udałoby się ich identyfikować jeszcze zanim proces schorzenia dokona u nich znacznych spustoszeń, mogliby wymagać odmiennego postepowania terapeutycznego dla utrzymania remisji SM i niedopuszczenia do postępu niepełnosprawności.

Przygotowali:  Prof.  Krzysztof Selmaj, Prof. Marcin Mycko, Dr hab. Marcin Wnuk